Starting from an established series of non-steroidal glucocorticoid receptor (GR) agonists, a large array was designed where a metabolically labile benzoxazinone moiety was replaced. Initial hits bound to GR but lacked agonist activity. Following two further iterations, potent GR agonists were discovered with 20D1E1 having NFκB agonism pIC50 8.8 (103%). Other analogues such as 23D1E1 display a dissociated profile (NFκB pIC50 8.1 (103%), MMTV pEC50 7.02 (36%)). The tetrahydronaphthalene moiety can also be replaced with substituted aryls such as 24E1 and 25E1

چکیده

با شروع کار از مجموعه آگونیست­ های گیرنده گلوکوکورتیکوئید (GR) غیراستروئیدی ساخته شده، آرایه بزرگی طراحی شد که یک تکه بنزوکسازونون ناپایدار متابولیکی در آن جایگزین شد. با انجام دو تکرار دیگر، آگونیست­ های GR قوی کشف شدند که در میان آنها، 20D1E1 آگونیسم NFκB pIC50 8.8 (103%) دارد. دیگر آنالوگ­ها مانند 23D1E1 یک پروفایل تفکیک­ شده نشان دادند (NFκB pIC50 8.1 (103%)، MMTV pEC50 7.02 (36%)). تکه های تتراهیدرونفتالن را نیز می­توان با آریل­ های استخلافی مانند 24E1 و 25E1 جایگزین کرد.

1-مقدمه

آگونیست­ های گلوکوکورتیکوئیدی در طول سال ­ها به عنوان عامل­ های ضدالتهابی برای درمان یک طیف کامل از بیماری­ها از جمله آسم و روماتیسم مفصلی مورد استفاده قرار گرفته ­اند [1]. فلوتیکازون پروپیونات 1، معمولاً به عنوان یک درمان تنفسی موثر و ایمن برای آسم مورد استفاده قرار می­گیرد. در مقابل، دگزامتازون 2 و پردنیزولون 3 معمولاً به صورت درمان­های خوراکی روماتیسم مفصلی تجویز می­شوند. دیگر استروئیدهای موردتوجه عبارتند از: آگونیست کورتیوازول 4 که یک موتیف آریل­پیرازول تعبیه شده دارد و آنتاگونیست میفپریستون 5 ( RU486) که به عنوان گلوکوکورتیکوئید آنتاگونیست استاندارد مورد استفاده قرار می­ گیرد. تنها در آمریکا، در حدود 10 میلیون نسخه در سال برای گلوکوکورتیکوئید آگونیست­ های خوراکی نوشته می­ شود و براورد می­ شود که در کل، بیش از 50% بیماران مبتلا به روماتیسم مفصلی کمابیش به صورت پیوسته با گلوکوکورتیکوئید آگونیست درمان می­ شوند [2]. در کل، اندازه بازار همه کاربردهای گلوکوکورتیکوئید در حدود 10 میلیارد دلار در سال براورد می­ شود [3]. با این وجود، کاربرد بلندمدت گلوکوکورتیکوئید آگونیست­ های خوراکی در درمان شرایط مزمن، به علت آثارجانبی خطرناک و نامطلوب مانند عدم­ تحمل گلوکز، تحلیل عضله، نازک­ شدگی پوست و پوکی­ استخوان محدود می ­شود [3]...