Prostate Cancer (PCa) is the most frequently diagnosed non-skin cancer and second leading cause of cancer deaths after lung cancer in the western industrialized countries. It varies widely by geographic location and ethnicity. It is clinically heterogeneous, complex and indeed a multi-factorial disease. While the majority of PCa is sporadic, as much as up to 40% of the cases are associated with some form of genetic susceptibility. It is clear today that etiology of PCa in-volves several genetic loci with no single major gene accounting for a large proportion of susceptibility to the disease. In particular, allelic variations in four genes, namely RNASEL (1q25), MSR1 (8p22), ELAC2 (17p11) and EphB2 (1p36) have been shown to be associated with increased susceptibility to PCa. Also, tumors harboring mutations in these genes present with more aggressive clinical features and poor outcome. Recently, novel genetic alterations in prostate cancer patients have been identified – these include gene fusions involving the prostate-specific gene transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2) and members of the erythroblastosis virus E26 transforming sequence (ETS) family of transcription factors. This predominant molecular subtype is considered to be an early event in PCa, and emerging evidence demonstrates its potential in prostate cancer detection, stratification and treatment. In addition to gene fusions, there is compelling evi-dence demonstrating 8q24 region as a prostate cancer susceptibility locus and markers at this locus are statistically signifi-cantly associated with an increased PCa risk in different ethnic groups. Genotyping of SNPs / markers in a predefined 8q24 region as well as genome-wide association studies have implicated several polymorphisms ( rs7008482, rs1447295, rs16901979, rs698367) in this region as risk factors for PCa. In additions to genetic alterations, frequent epigenetic aberra-tions such as DNA hypermethylation of tumor suppressor genes has been observed in PCa affecting the expression and function of a battery of genes leading to tumorigenesis, tumor progression and metastasis. In this review, we highlight some of the recent advances in molecular genetic etiology of PCa including promising candidate hereditary PCa suscepti-bility genes, novel gene fusions in acquired PCa, 8q24 susceptibility locus, as well as examine current literature regarding epigenetic changes leading to prostate cancer development and progression

چکیده

سرطان پروستات (PCa) شایع ترین سرطان غیرپوستی و دومین عامل مرگ های ناشی از سرطان پس از سرطان ریه در کشورهای صنعتی غربی تشخیص داده شده است. این سرطان به طور گسترده ای بسته به موقعیت جغرافیایی و قومیت متفاوت است. از نظر بالینی ناهمگن و پیچیده بوده و در واقع یک بیماری چند عاملی است. در حالی که بیشتر PCa پراکنده و تک گیر است، اما بیش از 40 درصد موارد همراه با برخی شکل های استعدادهای ژنتیکی می باشند. امروز روشن است که علت PCa شامل چندین لوکوس ژنتیکی است که هیچ ژن منفرد و مهمی بخش بزرگی از استعداد ابتلا به بیماری به حساب نمی آید. به طور خاص، تغییرات آللی در چهار ژن، به نام RNASEL (1q25)، MSR1 (8p22)، ELAC2 (17p11) و EphB2 (1p36) نشان داده شده است که با افزایش استعداد ابتلا به  PCa در ارتباط هستند. هم چنین، تومورهای حامل جهش در این ژن ها با ویژگی های بالینی تهاجمی تر و نتیجه ضعیف تر ظاهر می شوند. به تازگی، تغییرات ژنتیکی جدیدی در بیماران سرطان پروستات شناسایی شده اند- آنها شامل اتصالات ژنی مربوط به ژن پروتئاز سرتاسرغشایی ویژه پروستات، serine 2 (TMPRSS2) و اعضای خانواده انتقال توالی ویروسی اریتروبلاستوسیس E26 (ETS)(از فاکتورهای رونویسی) هستند. این نوع مولکولی غالب به نظر می رسد که یک رویداد ابتدایی در PCa باشد، و شواهد، پتانسیل آن را در تشخیص، طبقه بندی و درمان سرطان پروستات نشان می دهند. علاوه بر اتصالات ژنی، شواهد قانع کننده ای ناحیه 8q24 را به عنوان یک لوکوس ایجاد کننده سرطان پروستات نشان می دهند و مارکرهایی در این لوکوس از نظر آماری به شکل مهمی با افزایش خطر PCa در گروه های مختلف قومی در ارتباط هستند. ژنوتیپ مارکرهای SNPها در یک ناحیه از پیش تعریف شده 8q24  و هم چنین مطالعات مرتبط با ژنوم گسترده بر چندین پلی مورفیسم (rs7008482، rs1447295، rs16901979 و rs698367) در این ناحیه به عنوان فاکتورهای خطر ابتلا به PCa تاکید کرده اند. علاوه بر تغییرات ژنتیکی، اختلالات اپی ژنتیک زیادی مانند هایپر متیلاسیون DNA ژن های سرکوب گر تومور دیده شده است که در PCa بر بیان  و عملکرد  یک سری از ژن هایی که باعث تومورزایی، پیشرفت تومور و متاستاز می شوند، تاثیر می گذارد. در این مرور، ما برخی از پیشرفت های اخیر در علت شناسی ژنتیک مولکولی PCa را روشن می کنیم از جمله: ارائه ژن های کاندید استعداد ارثی ابتلا به PCa، اتصالات ژنی جدید در PCa اکتسابی، لوکوس مستعد 8q24، و هم چنین بررسی نوشتارهای حاضر در مورد تغییرات اپی ژنتیکی منجر به تکوین و پیشرفت سرطان پروستات.

-1مقدمه

سرطان پروستات (PCa) شایع ترین سرطان غیرپوستی و دومین عامل مرگ های ناشی از سرطان پس از سرطان ریه در کشورهای صنعتی غربی تشخیص داده شده است [1و 2]. این بیماری به طور عمده مربوط به مردان مسن است که افزایش شدت بروز آن در دهه هفتم زندگی می باشد. یک تخمین 40 درصدی مردان بالای 50 سال، رشد آهسته و کاملا تمایز یافته سرطان پروستات را نشان داده است که می تواند از نظر بافت شناسی تشخیص داده شود. بروز سرطان پروستات به طور گسترده ای توسط موقعیت جغرافیایی و زمینه نژادی/ قومی متفاوت است. بالاترین نرخ ها در آمریکا، کانادا، سوئد، استرالیا و فرانسه گزارش شده اند. الگوهای بروز جهانی نشان می دهند که کشورهای اروپایی نرخ متوسط و کشورهای آسیایی کمترین نرخ ابتلا به این بیماری را دارند [3]. هنگامی که بیماران با توجه به نژاد طبقه بندی شوند، آفریقایی- آمریکایی ها بالاترین نرخ بروز بیماری (40 درصد کل موارد PCa)  و مرگ ناشی از آن را در مقایسه با دیگر گروه های قومی در آمریکا دارند [4و 5]…