Abstract
Cell proliferation and differentiation are guided by changes in gene expression and require the coordinated efforts of the transcription machinery and chromatin-remodeling factors. However, aberrant regulation of chromatin structure can arise through mutations in chromatin-modifying and -remodeling proteins and can lead to improper gene expression and cancer. This review discusses how mutations in chromatin regulators might affect their targeting or activity, with an emphasis on the important insights revealed by leukemogenic fusion proteins. Understanding the normal and oncogenic role of these factors will be crucial for the design of therapeutic agents
چکیده
ازدیاد و تمایز سلولی با تغییرات ژنی هدایت میشود و مجموعهای هماهنگ از فاکتورهای بازسازی کروماتین و ماشین ترجمه نیاز دارد. به هرحال، تنظیم نابجای ساختار کروماتین میتواند از طریق موتاسیون، تغییر در کروماتین و پروتئینهای در حال بازسازی را افزایش دهد و موجب بیان نامناسب ژنها و سرطان شود. این مقاله به با تأکید بر اهمیت موضوع پروتئینهای دخیل در لوسمی، به بحث درباره چگونگی وقوع جهش در تنظیمکنندههای کروماتین و تأثیر آنها در هدف یا فعالیت ژنها میپردازد. درک نقش طبیعی و سرطانزایی این فاکتورها در طراحی عوامل درمانی بسیار حائز اهمیت است.
1-مقدمه
کروماتین یک تنظیمکننده مهم و پویا در رونویسی است. ژنهایی که با پروتئین یا ساختارهای DNA بستهبندی شدهاند، با رونویس خاموش میتوانند بازسازی شوند تا بتوانند در پاسخ به سیگنالهای سلولی رونویسی آنها انجام شود [1]. تنظیم غلط ساختار کروماتین میتواند فعالسازس غلط ژن یا خاموش شدن نامطلوب ژن را بدنبال داشته باشد. آزمایشات اخیر قویاً پیشنهاد میکند که فاکتورهای رونویسی سرطانی معین، نظیر پروتئینهای فیوژن لوسمی MLL-CBP، PML-RAR، PLZF، و MOZ-TIF2، با تنظیم غلط ساختار کروماتین، موجب بروز سرطان میشود. بعلاوه، بازدارندههای تومور نظیر Rb، p53 و Ini1/hSNF5 از بازسازی کروماتین بعنوان بخشی از عمل طبیعی آنها، استفاده میکنند، و این اعمال در سرطانهای معینی اشتباهی تنظیم میشوند. علاوه بر این، تغییرات در متیلاسیون DNA اغلب از ویژگیهای ثابت تومورها بوده، DNAی متیله که شناخته شده را برای کمپلکسهای در حال تغییری که در رونویسی خاموش بودند، بکار میگیرد. این مقاله، آزمایشات کلیدی مربوط به تنظیم اشتباه کروماتین که منجر به وقوع سرطان میشود، را بررسی میکند و برخی چالشهای عمده پیشرو را مطرح میسازد.