Abstract
HER3 (ErbB3) is a unique member of the human epidermal growth factor receptor (EGFR) family (ErbB family). It functions only through dimerization with other members of the ErbB family and modulates activity and sensitivity to targeted cancer therapies. This paper briefly describes the mechanism of HER3 in signal transduction and its potential role in acquired resistance to EGFRand HER2-targeted therapies. We also consider recent developments in HER3-targeting therapeutics and their combination with inhibitors of other ErbB members in clinical applications
چکیده
HER3 (ErbB3) عضوی منحصر به فرد از خانواده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (EGFR) است (خانواده ErbB). فقط از طریق دیمریزه شدن با سایر اعضای خانواده ErbB عمل می کند و فعالیت و حساسیت به درمان های سرطانی هدف گیری شده را تنظیم می کند. این مقاله به طور خلاصه مکانیسم HER3 را در هدایت سیگنال و نقش بالقوه اش را در مقاومت اکتسابی به درمان های هدف گیری شده EGFR و HER2، توضیح می دهد. همچنین ما توسعه های اخیر در درمان های هدف گیری HER3 و ترکیب آنها با ممانعت کننده ها از سایر اعضای ErbB را در کاربردهای بالینی در نظر می گیریم.
1-مقدمه
HER3 عضوی از خانواده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (EGFR) بود که از چهار نوع گیرنده تیروزین کیناز غشایی تشکیل می شود، HER1 (EGFR, ErbB1)، HER2 (Neu, ErbB2)، HER3 (ErbB3) و HER4 (ErbB4) (تصویر 1). ساختار کلی اعضای ErbB شامل یک قسمت خارج سلولی باند شونده به لیگاند، یک قطعه غشایی آلفا-هلیکال، یک ناحیه سیتوپلاسمی حاوی تیروزین کیناز، و یک دم فسفریلاسیون C انتهایی است [1, 2]. اعضای ErbB به میزان زیادی در بافت های اپی تلیالی، مزانشیمی و عصبی بیان می شوند و تقسیم سلولی، پرولیفراسیون، تمایز، و سایر روندهای سلولی نرمال را تنظیم می کنند [3, 4]. این گیرنده های غشایی، سیگنال های خارج غشایی را از لیگاندهایشان دریافت می کنند شامل آنهایی که با تمایل بیشتری به EGFR مانند فاکتور رشد اپیدرمی، اپی رگولین، بتاسلولین، فاکتور رشد آلفای تغییر شکل دهنده باند می شوند، همچون نورگلین ها که فقط به HER3 و HER4 باند می شوند [5, 6]. بیان و عملکرد فیزیولوژیکی نرمال آنها توسط بیان فضایی و زمانی این لیگاندها کنترل می شوند. باند شدن با لیگاند، سیگنال دهی داخل سلولی را از طریق شکل دادن هترودایمرها یا هومودایمرها بین گیرنده های ErbB تحریک می کند. دو مسیر سیگنال دهی کلیدی فعال شده توسط خانواده ErbB، مسیر RAS/RAF/MAPK، که پرولیفراسیون را تحریک می کند، و مسیر PI3 K/Akt است که بقای سلول توموری را افزایش می دهد..