Abstract
To date, 146 different mutations in superoxide dismutase 1 (SOD1) have been identified in patients with familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The mean age of disease onset in patients inheriting mutations in SOD1 is 45–47 years of age. However, although the length of disease duration is highly variable, there are examples of consistent disease durations associated with specific mutations (e. g. A4V, less than 2 years). In the present study, we have used a large set of data from SOD1-associated ALS pedigrees to identify correlations between disease features and biochemical/biophysical properties of more than 30 different variants of mutant SOD1. Using a reliable cell culture assay, we show that all ALS-associated mutations in SOD1 increase the inherent aggregation propensity of the protein. However, the relative propensity to do so varied considerably among mutants. We were not able to explain the variation in aggregation rates by differences in known protein properties such as enzyme activity, protein thermostability, mutation position or degree of change in protein charge. Similarly, we were not able to explain variability in the duration of disease in SOD1-associated ALS pedigrees by these properties. However, we find that the majority of pedigrees in which patients exhibit reproducibly short disease durations are associated with mutations that show a high inherent propensity to induce aggregation of SOD1
چکیده
تا به امروز، 146 جهش مختلف در آنزیم های سوپروکسید دیسموتاز 1 (SOD1) در بیماران اسکلروز جانبی آمیتورفیک (ALS) با سابقه خانوادگی شناسایی شده است. میانگین سن شروع بیماری در بیمارانی که جهش در SOD1 را به ارث برده اند، 47-45 سال می باشد. با اینحال، با وجوداینکه طول مدت بیماری، بسیار متغیر است، اما نمونه هایی از طول مدت های همسان در این بیماری در جهش های خاص (مثلاً A4V، کمتر از 2 سال ) وجود دارد. در تحقیق کنونی، از مجموعه بزرگی از داده های حاصل از ریشه های ALS مرتبط با SOD1 برای شناخت روابط بین خصوصیات بیماری و خصوصیات بیوشیمیایی / بیوفیزیکیِ بیشاز 30 گونه مختلفِ SOD1 جهش یافته، استفاده شده است. با استفاده از آزمایش معتبر کشت سلول، نشان می دهیم که تمامی جهش های مربوط به ALS در SOD1، گرایش تجمعی ذاتیِ پروتئین را افزایش می دهد. هرچند که گرایش نسبی برای انجام این کار، در میان گونه های جهش یافته بسیار متنوع بوده است. ما بواسطۀ تفاوت ها در خصوصیات معلوم پروتئین همچون فعالیت آنزیم، دوام پروتئین دربرابر حرارت، موقعیت جهش یا میزان تغییر در بار پروتئین، قادر به توضیح تغییر در نرخ تجمع نبودیم. بطور مشابه، ما قادر به توضیح قابلیت تغییر در طول دوام بیماری در ریشه های ALS مرتبط با SOD1، بواسطۀ این خصوصیات، نبودیم. بااینحال، درمی یابیم که اکثر این ریشه ها که بیماران در آنها شاهد طول مدتی کوتاه اما قابل تکرار در بیماری هستند، به جهش هایی مربوط می شوند که نشان دهندۀ گرایش ذاتی بالا در تحریک تودۀ SOD1 هستند.
1-مقدمه
اسکلروز جانبی آمیتورفیک (ALS) با سابقه خانوادگی، یک بیماریِ مطلقاً کشنده و تحلیل برندۀ نورونی است که اساساً نورونهای حرکتی بالایی و پایینی را تحت تاثیر قرار می دهد. یک زیرمجموعه از وضعیت های ALS خانوادگی، ناشی از جهش ها در سوپروکسید دیسموتاز 1 (SOD1)، همراه با 146 جهش مختلفِ مشخص شده در خاواده ها یا بطور نادرتر در یک حالت ظاهراً دوره ای و انفرادی، می باشد (www.alsod.org). یازده جهش مختلف، در مدل های تراژنیِ موش های معمولی و صحرایی (15-1) نشان داده شده است که باعث گونه های ALS می شوند که شامل ضعف ماهیچۀ عقبی، فلج پیشرفته کلی، و ضعف ماهیچه می باشند. اخیراً، وراثت بازگشتیِ یک جهش SOD1 در سگ ها یافت شده است که باعث بیماری ALS می شود (16). در تمامی سه مدل، شواهدی وجود دارد که نشان می دهند سطوح بیان (levels of expression) برای القای بیماری مهم هستند...