عنوان ترجمه شده مقاله: تفسیر داده‌های بیان با مدل‌های شار متابولیک: پیش‌بینی تولید اسید مایکولیک میکوباکتریوم توبرکلوزیس

چکیده

متابولیسم مرکز فیزیولوژی سلولی است و اختلالات متابولیک در بسیاری از بیماری‌ها نقش دارند. با وجود اهمیت آن، توانایی مطالعه متابولیسم در مقیاس جهانی با استفاده از تکنولوژی‌های ژنوم محدود است. در اصل، توالی کامل ژنوم طیف وسیعی از واکنش‌های متابولیکی را که برای یک ارگانیزم امکان‌پذیر است، توصیف می‌کند، اما نمی‌تواند به طور کمی رفتار این واکنش‌ها را توصیف کند. ما یک روش جدید برای مدل‌سازی وضعیت‌های متابولیکی با استفاده از اندازه‌گیری‌ کل سلول‌های بیان ژن ارائه می‌دهیم. روش ما، که آن را E-Flux نامیده‌ایم (به عنوان ترکیبی از شار و بیان)، تکنیک آنالیز تعادل شار را با استفاده از مدل‌سازی محدودیت های شار حداکثر به عنوان تابع بیان ژن اندازه‌گیری شده بسط می‌دهد. در مقایسه با روش‌های قبلی برای تفسیر داده های بیان ژنی متابولیکی، E-Flux از یک مدل شبکه متابولیک پایه برای پیش‌بینی مستقیم تغییرات ظرفیت شار متابولیک استفاده می‌کند. ما E-Flux را بر میکوباکتریوم توبرکلوزیس (باکتری که سبب سل (TB) می شود)، اعمال کردیم. مولفه‌های اصلی دیواره های سلولی میکوباکتریایی اسیدهای مایکولیک هستند که هدف چندین نوع از داروهای خط اول درمان TB هستند. ما E-Flux را برای پیش بینی تاثیر 75 داروی مختلف، ترکیبات دارویی و شرایط تغذیه‌ای بر ظرفیت بیوسنتز اسیدهای میکولیک در M. tuberculosis (با استفاده از یک مجموعه عمومی با از بیش از 400 آرایه بیان) بکار گرفتیم. ما روش خود را با استفاده از یک مدل بیوسنتز اسید میکولیک و همچنین روی یک مدل ژنوم-مقیاس در متابولیسم M. tuberculosis ، آزمایش کردیم. روش ما به درستی پیش از هفت تا از هشت بازدارنده شناخته شده اسیدهای چرب در این مجموعه پیش‌بینی کردیم و پیش بینی دقیقی در خصوص ویژگی این ترکیبات برای بیوسنتز اسید های چرب انجام دادیم. روش ما همچنین تعدادی از مدولاتورهای اضافی بالقوه بیوسنتز اسیدهای میکولیک TB  را پیش بینی می‌کند. بنابراین، E-Flux رویکرد جدید امیدوار کننده‌ای برای پیش‌بینی الگوریتمی وضعیت متابولیک داده‌های بیان ژن را فراهم می‌کند.

Abstract

Metabolism is central to cell physiology, and metabolic disturbances play a role in numerous disease states. Despite its importance, the ability to study metabolism at a global scale using genomic technologies is limited. In principle, complete genome sequences describe the range of metabolic reactions that are possible for an organism, but cannot quantitatively describe the behaviour of these reactions. We present a novel method for modeling metabolic states using whole cell measurements of gene expression. Our method, which we call E-Flux (as a combination of flux and expression), extends the technique of Flux Balance Analysis by modeling maximum flux constraints as a function of measured gene expression. In contrast to previous methods for metabolically interpreting gene expression data, E-Flux utilizes a model of the underlying metabolic network to directly predict changes in metabolic flux capacity. We applied E-Flux to Mycobacterium tuberculosis, the bacterium that causes tuberculosis (TB). Key components of mycobacterial cell walls are mycolic acids which are targets for several first-line TB drugs. We used E-Flux to predict the impact of 75 different drugs, drug combinations, and nutrient conditions on mycolic acid biosynthesis capacity in M. tuberculosis, using a public compendium of over 400 expression arrays. We tested our method using a model of mycolic acid biosynthesis as well as on a genome-scale model of M. tuberculosis metabolism. Our method correctly predicts seven of the eight known fatty acid inhibitors in this compendium and makes accurate predictions regarding the specificity of these compounds for fatty acid biosynthesis. Our method also predicts a number of additional potential modulators of TB mycolic acid biosynthesis. E-Flux thus provides a promising new approach for algorithmically predicting metabolic state from gene expression data