چکیده
علی رغم اثربخشی اثبات شده ی درمان های دارویی که عمدتا اختلالات عصبی هورمونی کلی را هدف قرار می دهند، نارسایی قلبی (HF) یک پاندمی در حال رشد با افزایش بار بیماری حاصل از آن است. درمان هایی با تمرکز در سطح کاردیومیوسیت وجود ندارند. MicroRNAs (miRNA) تنظیم کننده های رونویسی بوده و عوامل اصلی پیشرفت بیماری هستند. ما پیشتر اثبات کردیم که miR-132 برای رشد بیماری در کاردیومیوسیت ها هم لازم و هم کافی بوده و علامت مشخص بازسازی نامطلوب قلبی است. در نتیجه miR-132 ممکن است هدفی برای درمان HF باشد. در اینجا ما چشم انداز وسیع تری از نحوه ی عملکرد و شواهد ترجمه ای برای یک مهارکننده ی الیگونوکلئوتید آنتی سنس نوکلئیک اسیدی قفل شد ی صناعی (antimiR-132) ارائه می کنیم. ما اثربخشی درمانی این ترکیب را در مدل های مختلفی از جمله یک مدل خوکی HF به شدت مرتبط از نظر بالینی نشان می دهیم. ما ارتباطات وابسته به دوز PK/PD، تحمل پذیری، ایمنی، ویژگی های فارماکوکینتیک مطلوب و پتاسنیل بالینی بالای درمان antimiR-132 را نشان می دهیم.
1-مقدمه
بازسازی نامطلوب بطن چپ به دلیل MI یک ویژگی پاتولوژیک است که منجر به نارسایی قلبی (HF) می شود. مت در گذشته افزایش بیان خانواده ی miR212/132 توسط کاردیومیوسیت در طول بیماری های قلبی پاتولوژیک را نشان دادیم. موش های تراژنی بیان کننده ی کلاستر miR-212/132 (miR-212/ 132-TG) دچار بازسازی نامطلوب قلبی شده و در اثر HF پیشرونده می میرند. با استفاده از استراتژی های حذف و آنتی سنس ما نشان دادیم miR-132 برای ایجاد رشد پاتولوژیک کاردیومیوسیت ها در یک مدل موشی از اورلود فشار بطن چپ، ضروری و کافی است. بر اساس این یافته ها ما پیشنهاد کردیم که miR-132 ممکن است بتواند یک هدف درمانی در HF باشد....