Abstract
Eleven susceptibility loci for late-onset Alzheimer's disease (LOAD) were identified by previous studies; however, a large portion of the genetic risk for this disease remains unexplained. We conducted a large, two-stage meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) in individuals of European ancestry. In stage 1, we used genotyped and imputed data (7,055,881 SNPs) to perform meta-analysis on 4 previously published GWAS data sets consisting of 17,008 Alzheimer's disease cases and 37,154 controls. In stage 2, 11,632 SNPs were genotyped and tested for association in an independent set of 8,572 Alzheimer's disease cases and 11,312 controls. In addition to the APOE locus (encoding apolipoprotein E), 19 loci reached genome-wide significance (P < 5 × 10−8) in the combined stage 1 and stage 2 analysis, of which 11 are newly associated with Alzheimer's disease
چکیده
مطالعاتی انجام شده در گذشته، 11 جایگاه ژنی حساسیت نسبت به بیماری آلزایمر در کهنسالی (LOAD) را شناسایی نمودند، با این وجود بخش اعظمی از ریسک ژنتیکی این بیماری توجیه نشده است. ما مطالعات فراتحلیلی دو مرحله ای گسترده ای را بر روی گستره ژنومی (GWAS) افراد متعلق به دودمان های اروپایی انجام دادیم. در مرحله اول جهت انجام مطالعه فراتحلیلی از داده های ژنوتیپی و منتسب به (7055881 مورد SNP)استفاده شد، این فراتحلیل بر روی 4 مجموعه داده انجام گرفت که از GWAS قبلا به چاپ رسیده تهیه شده بودند، در GWAS مذکور 17008 بیمار مبتلا به آلزایمر و 37154 فرد به عنوان نمونه کنترل شرکت داشتند. در مرحله دوم، ژنوتیپ 11632 مورد SNP تهیه شدند و ارتباط آن با 8572 مورد بیمار مبتلا به آلزایمر و 11312 نمونه کنترل بررسی گردید. در مرحله 1 و 2 فراتحلیل انجام شده، علاوه بر جایگاه ژنی APOE (کد کننده آپولیپوپروتئین E)، در مورد 19 جایگاه ژنی موجود در گستره ژنومی نتایج معنی داری وجود داشت (8-10×5 > P)، و از این میان 11 جایگاه ژنی جدید مرتبط با بیماری آلزایمر وجود داشت.
بیماری آلزایمر یک اختلال نورولوژیک مخرب است که عمدتا افراد مسن را تحت تاثیر قرار می دهد. این بیماری با تخریب پیشرونده عملکردهای تشخیصی همراه است، که به از دست رفتن سیستم عصبی خودکار منجر می شود. APOE (ژن کدکننده آپولیپوپروتئین E) فاکتور ریسک ژنتیکی اصلی بیماری آلزایمر است1,2. GWAS قبلی که بر روی افراد متعلق به دودمان اروپایی انجام شده بود، 9 ناحیه ژنومی مرتبط با LOAD را شناسایی نمود3-7. اخیرا، یک جایگاه متغیرکمیاب به نام TERM2 شناسایی گردید8,9. جستجو پیرامون یافتن سایر فاکتورهای ریسک ژنتیکی نیازمند انجام فراتحلیل GWAS در مقیاس وسیع است، تا از این طریق توان آماری مطالعه انجام شده افزایش یابد. ما فراتحلیلی را تحت عنوان I-GAP (پروژه ژنومیکس بین المللی آلزایمر) انجام دادیم، این فراتحلیل بر روی 4 نمونه GWAS دودمان اروپایی ترتیب داده شد و در مجموع شامل 17008 فرد بیمار و 37154 فرد کنترل بود (مرحله 1)، سپس با تعیین ژنوتیپ 11632 مورد SNP و با بررسی نمونه ای متشکل از 8572 فرد مبتلا به آلزایمر و 11312 فرد به عنوان نمونه کنترل (مرحله 2) معلوم شد که شواهد نسبتا مستندی دال بر ارتباط بین این جایگاه های ژنی و حساسیت به آلزایمر وجود دارد (در مرحله1، 3-10 < P)...